São Nicolau ligger nærmest midt imellem Kap Verdes andre øer. Det betyder, at når vejret er godt, kan alle Kap Verdes øer ses fra det 1,3 km høje bjerg, Monte Gordo.

Øens takkede overflade og de mange smalle dale afslører dens vulkanske oprindelse. Det flotte landskab byder på mange fascinerende vandreture både i nærheden af og udenfor byerne, hvor man undervejs kommer omkring både banan- og papayatræer.

Den sydlige og østlige del af øen er kun befolket ganske begrænset. I stedet er byerne placeret i den nordlige og vestlige del, hvor befolkningen lever af landbrug og tunfangst, og blandt andet mod nord finder man hovedbyen Riberia Brava.